Il centro storico di San Giovanni Rotondo è di origine medievale. Oggi sono ben visibili ancora alcune torri edificate nel periodo svevo, la torre di nord-ovest di forma quadrangolare, che mostra alla base il largo arco della porta d’ingresso, e la torre circolare di nord-est provvista di scarpata, nonché le vecchie abitazioni che si affacciano per gli stretti vicoli con archi e mugnali, ovvero scale esterne di accesso alle abitazioni, di varia altezza, terminanti con un piccolo ballatoio. Secondo la storiografia locale San Giovanni Rotondo ha origine dalle vicende legate a Diomede il quale, per meglio difendere le città della pianura da lui fondate, avrebbe eretto delle strutture di avvistamento e di difesa comunemente chiamate castelli. Uno di questi sarebbe stato dedicato al dio Giano e dalla unione del nome del dio con il termine greco pirgos (castello) sarebbe derivato Pigiano, primitivo nome dell’abitato di San Giovanni Rotondo.

L’antico tempio circolare dedicato a Giano è stato poi trasformato nella chiesa di San Giovanni Battista; da cui il nome assunto dall’abitato. Da documenti medievali si evince che il nome del paese, per un certo periodo di tempo, è stato Castel Bizzani; un documento del 1095 parla già di casale S. Ioannis Rotundi., possedimento dell’allora abbazia benedettina di San Giovanni de Lama attuale San Matteo. Il vassallaggio sotto i benedettini continuò fino al principio del XIII secolo quando Federico II sottrasse il feudo all’Abbazia e lo incorporò nel regio demanio.

Gli abitanti iniziarono ad allestire delle difese. La loro costruzione avvenne per gradi, tra il 1220, il borgo era ancora un locus, un aperto casale. Nel 1397, per la prima volta gli venne dato l’attributo di Castrum. La cinta muraria, arrivata a contenere 15 torri quadrate ed una circolare tuttora visibile, è andata distrutta verso la fine dell’ottocento. Con gli Aragonesi vaste terre vennero sottratte alla coltivazione per essere utilizzate per la mena delle pecore. Un documento del 1504, evidenzia una consuetudine che aveva grande importanza per l’intero Vicereame: la voce dei cereali. A San Giovanni Rotondo nelle ricorrenze della festa e della fiera di Sant’Onofrio, si stabiliva sotto la presidenza di un commissario, coadiuvato dal governatore e dal presidente della fiera il prezzo di vendita dei cereali, specie del grano. Del prezzo si dava immediata lettura. Ma la sua applicazione diventava operante solo dopo il visto e l’approvazione da parte del re. Il prezzo stabilito a San Giovanni Rotondo veniva poi esteso a tutto il regno.

Tale uso durò fino al 1649 quando la voce del grano passo alla fiera di Foggia, voluta da Filippo IV di Spagna. Nel 1600 gli abitanti di San Giovanni Rotondo dovettero affrontare anche calamità naturali, quali il terremoto del 1627 e la peste del 1656. Il 1700 fu il secolo della rinascita: si portarono a compimento opere iniziate nelle epoche precedenti. Si costruirono nuove case per la popolazione che per l’incremento del traffico agricolo era in continua crescita. Un periodo di stasi si registro durante il 1800. Infatti con la legge napoleonica (1809), che decretava la soppressione degli ordini monastici, sia il Convento di San Francesco che il Convento dei Cappuccini vennero abbandonati dai frati e spogliati delle loro opere d’arti. Poi ci fu nel 1837 il colera, l’alluvione del 1864 ed infine il terremoto del 1875.